変形性膝関節症  の発症は、膝の関節軟骨の変性が大きな原因と考えられています。
二次性のものは外傷がその原因ですが、多くを占める一次性のものについては、なぜ関節軟骨の変性が起こるのかについてはっきりとしたことはまだ分かっておらず、機械的物理的ストレスが原因とする説、ホルモンや代謝の異常が原因とする説などさまざまな仮説が唱えられています。
ここではいくつかの仮説を紹介します。

仮説1　軟骨基質の異変

関節軟骨内の成分バランスが何らかの原因で崩れた状態で新しい関節軟骨が作られることで、コラーゲン  やプロテオグリカン  が過剰となり、この余剰分を処分する際に処分し過ぎて関節軟骨の成分バランスがさらに崩れることで起こるという説。

仮説2　軟骨内酵素の暴走

関節軟骨の形成を促す酵素と関節軟骨を破壊（古くなったコラーゲン  やプロテオグリカン  を分解）する酵素のバランスが崩れて、関節軟骨を破壊する酵素が暴走することで起こるという説。

仮説3　軟骨下骨の外傷

関節軟骨と接している骨が外傷を受けることにより、骨成分が必要以上に生産されて骨の表面に凹凸ができて起こるという説。

仮説4　骨の病気

アルコール中毒、感染症、外傷などによって骨に対する血液の供給が低下することで、骨が衰弱したり、もろくなったりすることで起こるという説。

仮説5　肝機能の異常

関節軟骨や骨の形成を促すホルモンを分泌する肝臓の機能異常によって起こるという説。