INTERVIEW No.4

「Synthesis on the clinical use of Chondroitin Sulfate in Europe／
欧州におけるコンドロイチン硫酸塩臨床用途の統合」

欧州におけるコンドロイチン硫酸塩臨床用途の統合

変形性関節症  治療用遅効性薬（SYSADOA）はヨーロッパの国々では主に医薬品として従来処方されていますが、米国では栄養補助食品として販売されている薬剤です。

変形性関節症  治療用医薬品としての経口コンドロイチン4&6 硫酸塩（CS）の医薬品登録は「膝、腰、指などの変形性関節疾患」に適用するとしてCondrosulf (R)という商品名で1982年にスイスで初めて行われました。その後イタリア(1990年)、フランス（1993年）、オーストリア（1994年）、ハンガリー（1995年）、スロバキア共和国（1995年）、チェコ共和国（1996年）、ポルトガル（2000年）、スペイン（2002年）で登録されており、その他のEUの国々でも登録申請中です。この登録状況からも骨関節炎治療薬としてのSYSADOAに対するヨーロッパ医学界における関心と知名度の高さがうかがえます。

しかしCSが変形性関節疾患への治療ツールとして有効であるとの確証は、薬事法手続きやACRなどの変形性関節疾患治療ガイドライン専門分科委員会でも議論に決着がついていません。

2003年に発表された「膝関節炎治療に関する欧州リウマチ学会（EULAR）推奨」では経口CSはエビデンス１Ａ、推奨レベルＡと評価され治療方針評価としては最高のランクに位置づけられています。（Jordan KM 他2003）この推奨の発表により欧州における膝関節炎治療へのＣＳ経口薬の支持が高まりました。

SYSADOAは変形性関節疾患の基礎的治療法として用いることを目的としています。SYSADOAはNSAIDのように即効性を持つ医薬品ではなく、 AF（algo-functional）症状に対する臨床効果作用は2週間の定期的服用後に初めて現れます。興味深いことに、一度服用を止めても、ある期間効果が持続し、経口投薬で約3ヶ月、関節内投与で6ヶ月から9ヶ月持続することがみとめられました。

治療クラスによってSYSADOAを使用する最大の理由は、変形性関節疾患の全体治療計画の中でNSAID投与量を減少させ、胃腸部のびらん、出血性潰瘍、および腎臓への有害な作用など高齢患者へのリスクを制限することにあります。

変形性関節疾患治療のモダリティとしてのグルコサミンおよび、またはCSについては過去の２つのメタ分析（Leeb BF他、2000年；McAlindon TE他、2000年）で、疼痛性膝関節炎の治療になんらかの有効性があると示唆する新しいエビデンスが示されました。さらに最近のメタ分析では経口ＣＳについて肯定的な結果が確認されています。（Richy F 他、2003年）

経口CSが医薬品として変形性関節疾患痛を著しく緩和する効果を有するという臨床効果作用の証明は2年前に発表された一連の臨床研究が最初でした。膝変形性関節疾患  （Bourgeois P他、1998年；Bucsi L、Poor G、1998年；Uebelhart D他、1998年）、指変形性関節疾患（Verbruggen G他、1998年）、また過去のデータでは腰の変形性関節疾患患者にも効果があること（Vignon他、未発表）が示されています。

さらに経口CSは、膝変形性関節疾患  患者の中期・長期臨床研究におけるジクロフェナック・ナトリウムのような各種NSAIDとも比較されています。（Morreale P他1996年）。膝変形性関節疾患  患者への投与量の研究ではCS 800mgの経口服用で、1日1,200mgとほぼ同様の効果を呈することが示され（Pavelka K他、1999年)、また年二回、3ヶ月間継続服用が、継続治療と同様の効果をもたらすことも判明しました。（Uebelhart D他、2004年）。

このような重要な点を考慮した結果、経口CSが変形性関節疾患に対する有効治療法であることを示す充分な臨床データを得ていると著者は思います。症状および機能への効果発現は遅発性ですが、有意な持続作用があり臨床の場では3ヶ月の治療サイクルと^なります。また、経口CS治療には深刻な副作用がなく、安全で安定した薬剤であると思われます。

なお、経口CSが骨組織に及ぼす影響についてはこの概要では述べませんが、経口CSの臨床利用に役立つさらに重要な特徴であると考えられます。

Bibliography:
Bourgeois P et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-25-30.
Bucsi L, Poor G. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-31-36.
Jordan KM et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
Leeb BF et al. J. Rheumatol. 2000 :27 :205-211.
McAlindon TE et al. JAMA 2000 ; 283 : 1469-1475.
Morreale P. et al. J. Rheumatol. 1996; 23: 1385-1391.
Pavelka K. et al. Litera Rheumatologica 1999; 24 : 21-30.
Richy F. et al. Arch Int Med 2003; 163: 1514-1522
Uebelhart D. et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-39-46.
Uebelhart D. et al. Osteoarthritis and Cartilage 2004; 12: 269-276.
Verbruggen G. et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-37-38.

Synthesis on the clinical use of Chondroitin Sulfate in Europe

Symptomatic Slow-Acting Drugs for the treatment of Osteoarthritis (SYSADOA) are compounds which are mostly prescribed as drugs in european countries since many years, whereas they are sold as nutraceuticals in USA.

The registration of orally administered chondroitin 4&6 sulfate (CS) as a drug for the treatment of OA was first done in Switzerland in 1982 under the trade name of Condrosulf (R) for the following indication: “degenerative joint diseases, such as OA of the knee, hip, fingers”, followed by Italy (1990), France (1993), Austria (1994), Hungary 1995), Slovak Republik (1995), Czech Republic (1996), Portugal (2000), Spain (2002) whereas registration of the compound in other countries of the European community is pending; this registration profile might explain the special interest and knowledge of the european medical community in treating OA disease with this SYSADOA.

There are still open questions raised both on a regulatory-affairs perspective and some specialized subcommittees on osteoarthritis guidelines such as ACR to accept CS as a validated therapeutic tool in the treatment of osteoarthritis.

In Europe, the publication of the “EULAR Recommendations for the treatment of knee OA” in 2003 has listed oral CS as evidence 1A and strength of recommendation A which represents the highest level for a therapeutic strategy (Jordan KM et al., 2003). This publication has certainly brought a large support to the oral CS therapy for knee OA in Europe.

SYSADOA’s are intended to be used as ground therapy for osteoarthritis; these compounds are not rapidly acting agents such as NSAIDs and their clinical efficacy on algo-functional symptoms can only be demonstrated after a couple of weeks of regular intake. Interestingly, once the administration is stopped, they do show a carry-over effect of various duration, from about 3 months with the oral formulations to 6-9 months with intra-articular formulations. The main rationale behind the use of the SYSADOA therapeutic class is the reduction of NSAIDs in the overall drug management of OA disease and therefore consequently to limit the very significant risks of upper GI tract erosions, ulcers with bleeding and/or deleterious renal effects in elderly patients.

Two previous meta-analyses regarding both glucosamine and/or CS as treatment modalities for OA (Leeb BF et al., 2000; McAlindon TE et al., 2000) did provide some new evidences suggesting that these compounds could be of some help in the management strategy of painful OA disease. In addition, a recent meta-analysis confirmed these positive outcomes for oral CS (Richy F et al., 2003)

The evidence for clinical efficacy of oral CS as a drug able to significantly improve the algo-functional symptoms of OA disease does come from a set of clinical studies published a couple of years ago. Indeed, it was demonstrated that the drug was effective in knee (Bourgeois P et al., 1998; Bucsi L, Poor G, 1998; Uebelhart D et al., 1998) and finger osteoarthritis (Verbruggen G et al., 1998), whereas previous data suggested that hip OA patients could also benefit from it (Vignon et al., unpublished results). In addition, oral CS supported the comparison with NSAIDs such as diclofenac sodium in a medium/longterm clinical study in patients with knee OA (Morreale P. et al., 1996). A dose-finding study in patients with knee OA did provide strong data supporting the administration of 800 mg of CS orally which had nearly the same effects as 1200 mg/day (Pavelka K. et al. 1999), whereas the use of a sequential 3 months administration mode, twice a year was also shown to provide the same results as a continuous treament (Uebelhart et al, 2004).

Taken these important points into account, the author believes that we do have enough clinical available data supporting the view that oral CS is a valuable symptomatic treatment for OA disease. The symptomatic and functional benefits of the treatment do appear to be of delayed onset, but CS does have a significant carry-over effect which in clinical practice does allow 3-month duration therapy cycles. In addition, no serious adverse events has ever been linked with oral CS treatment which appears to be a safe and well tolerated compound.

The structure-modifying aspects of oral CS are not addressed in this abstract, but they do represent an important additional feature to support the clinical utilisation of oral CS.Bibliography:

Bourgeois P et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-25-30.
Bucsi L, Poor G. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-31-36.
Jordan KM et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
Leeb BF et al. J. Rheumatol. 2000 :27 :205-211.
McAlindon TE et al. JAMA 2000 ; 283 : 1469-1475.
Morreale P. et al. J. Rheumatol. 1996; 23: 1385-1391.
Pavelka K. et al. Litera Rheumatologica 1999; 24 : 21-30.
Richy F. et al. Arch Int Med 2003; 163: 1514-1522
Uebelhart D. et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-39-46.
Uebelhart D. et al. Osteoarthritis and Cartilage 2004; 12: 269-276.
Verbruggen G. et al. Osteoarthitis and Cartilage 1998; 6: S-37-38.